Penuaan bukan hanya nasib buruk. Ini adalah kegagalan pembersihan.
Penelitian baru dari Stanford Medicine menunjukkan bahwa akumulasi sisa inflamasi merupakan pendorong utama penurunan sistemik. Ketika sel-sel kekebalan khusus kehilangan kemampuan untuk menyapu tubuh yang sudah lelah, limbahnya akan menempel. Ini merusak organ. Ini menciptakan kebisingan.
Pelakunya? Reseptor inflamasi tunggal yang disebut EP2.
Dalam percobaan dengan tikus, pemblokiran reseptor ini menjaga fungsi awet muda di sejumlah besar jaringan. Otak. Jantung. Hati. ginjal. Usus besar. Limpa. Sumsum tulang. Otot rangka. Tikus tanpa reseptor EP2 menunjukkan kelemahan lebih sedikit. Mereka mengumpulkan lebih sedikit lemak. Mereka mempertahankan massa otot mereka. Mereka mengingatnya dengan lebih baik. Mereka bergerak lebih kuat.
“Kami telah mencoba mencari tahu mengapa kita menua,” kata Katrin Andreasson. “Sekarang kita setidaknya tahu alasan besarnya.”
Temuan yang dipublikasikan di Science ini menunjukkan bahwa sumber umum penurunan kualitas tubuh disebabkan oleh usia adalah sel-sel kekebalan tubuh yang tidak mampu mengimbangi volume sampah seluler harian.
Bagaimana Limbah Neutrofil Mendorong Penuaan Sistemik
Bayangkan neutrofil sebagai pelaku bom bunuh diri sistem kekebalan tubuh. Mereka adalah sel darah putih paling melimpah, yang dibuat untuk kecepatan dan kehancuran. Mereka terburu-buru melakukan infeksi, menyerang bakteri dan virus dengan melepaskan bahan kimia beracun. Bahkan banyak yang pecah, mengeluarkan jaring molekul untuk menjebak patogen.
Strategi ini efektif. Ini juga berumur pendek.
Neutrofil bertahan selama sekitar 12 jam. Sekitar 100 miliar di antaranya meninggal setiap 24 jam.
Biasanya, kru pembersihan menangani volume ini. Hati, limpa, dan sumsum tulang membersihkan sel-sel ini sebelum menimbulkan masalah. Namun seiring bertambahnya usia hewan, sistem tersebut rusak.
Neutrofil tetap ada. Mereka memasuki keadaan rusak yang disebut penuaan. Alih-alih mati secara diam-diam, mereka tetap aktif secara biologis. Mereka melepaskan zat inflamasi. Mereka melukai jaringan di dekatnya. Mereka mendorong sel-sel lain untuk menua.
“Neutrofil tua Membunuh jaringan kita,” kata Andreasson.
Semakin tua usia kita, semakin tinggi persentase neutrofil tua yang beredar. Peradangan yang terus-menerus ini memicu penurunan lebih lanjut. Ini adalah putaran umpan balik.
Makrofag Adalah Kru Pengelolaan Limbah Tubuh
Siapa yang menangani pembuangannya? Makrofag.
Ini adalah sel kekebalan berumur panjang yang hidup di dalam organ. Mereka menyerang patogen. Mereka mendukung perbaikan jaringan. Dan yang terpenting, mereka menelan sisa-sisa sel. Andreasson menyebut mereka sebagai “kru pengumpul sampah”.
Secara khusus, makrofag yang tinggal di jaringan sangat penting. Banyak yang masuk ke organ selama perkembangan janin. Mereka tinggal seumur hidup. Mereka beradaptasi dengan jaringan lokal. Makrofag di otak melakukan tugas yang berbeda dengan makrofag di hati, namun semuanya membantu menjaga lingkungan.
Salah satu tugas tersebut: menghilangkan neutrofil yang menua.
Neutrofil menunjukkan tanda-tanda penuaan dalam waktu 8 hingga 12 jam. Mereka mengeluarkan sinyal “bunuh aku sekarang” di permukaannya. Makrofag harus memakannya.
Tapi makrofag juga menua.
Studi Alam tahun 2021 yang dilakukan oleh tim Andreasson menunjukkan sel-sel ini secara bertahap kehilangan energi metabolisme. Mereka menjadi lebih sensitif terhadap peradangan. Performa mereka menurun. Sel-sel yang rusak tetap ada. Lebih banyak peradangan menyusul.
Sinyal EP2 Memicu Kerusakan Kekebalan Tubuh
Studi baru mengidentifikasi peralihan tersebut.
Sel kekebalan menghasilkan prostaglandin. PGE2 adalah salah satunya. Ini dapat membantu atau membahayakan jaringan tergantung pada reseptor yang terkena. Reseptor yang dimaksud di sini adalah EP2.
Makrofag yang tinggal di jaringan memiliki banyak EP2. Dan EP2 meningkatkan peradangan.
Tingkat PGE2 meningkat seiring dengan infeksi, cedera, dan usia. Pada saat yang sama, makrofag mengembangkan lebih banyak reseptor EP2. Mereka menjadi hipersensitif.
Hal ini menciptakan pukulan ganda.
Lebih banyak PGE2. Lebih banyak reseptor EP2. Stimulasi peradangan yang lebih kuat. Penelitian baru menunjukkan hal ini melemahkan metabolisme makrofag. Ini mengurangi kemampuannya untuk menelan neutrofin yang menua.
Neutrofin tua menumpuk. Mereka melepaskan bahan kimia yang merusak. Lonjakan peradangan. Siklus ini memperkuat dirinya sendiri.
“Kami telah menunjukkan bahwa ketika Makrofag yang tinggal di jaringan tidak memiliki EP2… atau ketika reseptor tersebut disuplai oleh obat, penurunan ini tidak akan terjadi,” jelas Andreasson.
Memblokir EP2 Mengembalikan Fungsi Muda
Untuk mengujinya, tim merekayasa tikus. Mereka dapat menghapus gen EP2 di makrofag yang tinggal di jaringan pada waktu tertentu.
Mereka menghilangkan reseptor pada tikus pada usia 4 hingga 6 bulan (“masa remaja”). Mereka kemudian membandingkan tikus tersebut dengan kontrol muda (6-8 bulan) dan kontrol tua (23-25 bulan).
Hasilnya sangat mencolok.
Pada tikus normal yang lebih tua, 71 protein darah berubah secara signifikan. Pada tikus yang kekurangan EP2, 59 di antaranya masih berada pada tingkat muda.
Banyak dari protein ini berasal dari hati. Hati diperkaya dengan makrofag yang tinggal di jaringan dan menentukan sebagian besar laju metabolisme tubuh.
Pada tikus normal yang lebih tua, Neutrofil tua menumpuk di hati, limpa, dan sumsum. Pada tikus yang diblokir EP2, kadarnya tetap rendah.
Secara eksternal, perbedaannya terlihat jelas.
Tikus yang lebih tua tanpa EP2 lebih ramping. Lebih berotot. Lebih mampu. Mereka membawa lebih sedikit lemak visceral. Mereka tampil seperti tikus muda dalam tes fungsi organ, keseimbangan, dan kekuatan.
Peradangan terjadi di darah, hati, jantung usus besar, ginjal, dan hipokampus—pusat memori.
Mereka bergerak lebih cepat. Mereka seimbang dengan lebih baik. Kekuatan cengkeraman kaki depan mereka bertahan.
Manfaat memori diikuti.
Hewan yang lebih tua yang tidak memiliki EP2 menavigasi labirin dan mengenali objek hampir sama seperti tikus muda. Ingatan mereka secara substansial mengungguli ingatan tikus tua dengan reseptor EP2 yang utuh.
Data tersebut menunjukkan kebenaran yang lebih luas. Memulihkan pembersihan kekebalan melindungi organ. Bukan dengan mengobati penyakit tertentu. Tapi dengan menghilangkan sumber kerusakan kronis bersama.
Mengapa Obat Anti-Peradangan Saat Ini Meleset dari Sasaran
Tidak ada obat yang disetujui saat ini yang memblokir EP2 secara spesifik.
Obat penghilang rasa sakit yang luas seperti aspirin mengurangi produksi PGE2. Mereka mengatasi rasa sakit, demam, bengkak, dan kemerahan. Namun PGE2 tidak selalu buruk. Ini mengaktifkan berbagai reseptor. Beberapa jalur penting untuk kesehatan.
Memblokir prostaglandin secara luas mengganggu proses yang menguntungkan. Ini adalah palu godam ketika kita membutuhkan pisau bedah.
Obat yang ditujukan hanya pada EP2 bisa lebih tepat. Ini akan melemahkan sinyal peradangan tanpa merusak fungsi yang bermanfaat.
Dalam uji laboratorium, para peneliti memberi tikus berusia 22 bulan sebuah penghambat EP2 eksperimental selama dua bulan. Perlakuan tersebut menurunkan jumlah Neutrofil total dan tua. Kembali ke rentang remaja.
Dalam cawan petri, makrofag dari tikus tua sangat buruk dalam memakan neutrofil yang sudah rusak. Obat tersebut memulihkan kemampuan itu.
Sel manusia menunjukkan pola yang sama persis.
Data Hati Manusia Mengonfirmasi Model Tikus
Tim memeriksa database besar sel hati manusia. Hati muda, tua, dan sakit dianalisis.
Hati yang lebih tua memiliki lebih banyak Neutrofil. Lebih banyak tanda-tanda penuaan. Aktivitas makrofag lebih lemah. Sinyal EP2 yang lebih kuat.
Perubahan ini bahkan lebih nyata pada hati manusia yang sakit.
“Ini adalah pertama kalinya pola lengkap diidentifikasi pada sel manusia,” kata Andreasson.
Jalan ke Depan
Studi tersebut tidak membuktikan bahwa pemblokiran EP2 memperlambat penuaan pada manusia. Itu adalah model tikus. Dan obat yang aman untuk penggunaan jangka panjang belum ditemukan.
Namun kemiripannya terlalu kuat untuk diabaikan.
Tujuannya bukan untuk menekan peradangan di mana-mana. Itu terlalu luas. Tujuannya lebih sempit. Mengembalikan kemampuan sistem kekebalan tubuh untuk menghilangkan sel-sel yang menyebabkan peradangan.
“Kita perlu mengembangkan obat aman yang menonaktifkan EP2 tanpa mengganggu proses sebelumnya seperti produksi PGE2,” tutup Andreasson.
Itu hanya satu saklar. Satu reseptor. Dan mungkin inilah perbedaan antara usia tua yang sehat dan sistem yang runtuh karena sampah yang dihasilkannya sendiri.
Ilmunya ada di sana. Sekarang sampai pada kimianya. Dan uji keamanan. Dan tahun-tahunnya.
Namun untuk pertama kalinya, mekanismenya jelas.
