L’invecchiamento non è solo sfortuna. È un fallimento nella pulizia.
Una nuova ricerca della Stanford Medicine suggerisce che l’accumulo di detriti infiammatori è un fattore primario del declino sistemico. Quando le cellule immunitarie specializzate perdono la capacità di spazzare via i corpi logori, i rifiuti rimangono attaccati. Danneggia gli organi. Crea rumore.
Il colpevole? Un singolo recettore infiammatorio chiamato EP2.
Negli esperimenti con i topi, il blocco di questo recettore ha preservato la funzione giovanile in una vasta gamma di tessuti. Cervello. Cuore. Fegato. Reni. Colon. Milza. Midollo osseo. Muscolo scheletrico. I topi senza il recettore EP2 hanno mostrato meno fragilità. Hanno accumulato meno grasso. Hanno mantenuto la massa muscolare. Si ricordavano meglio. Si sono mossi più forte.
“Abbiamo cercato di capire perché invecchiamo”, ha detto Katrin Andreasson. “Ora ne sappiamo almeno il motivo principale”.
I risultati, pubblicati su Science, indicano una fonte comune di declino legato all’età: le cellule immunitarie che semplicemente non riescono a tenere il passo con il volume giornaliero di spazzatura cellulare.
Come i rifiuti neutrofili determinano l’invecchiamento sistemico
Pensa ai neutrofili come agli attentatori suicidi del sistema immunitario. Sono i globuli bianchi più abbondanti, costruiti per la velocità e la distruzione. Si precipitano alle infezioni, attaccando batteri e virus rilasciando sostanze chimiche tossiche. Molti addirittura si rompono, liberando reti molecolari per intrappolare gli agenti patogeni.
Questa strategia è efficace. È anche di breve durata.
I neutrofili sopravvivono per circa 12 ore. Circa 100 miliardi di loro muoiono ogni 24 ore.
Normalmente, questo volume viene gestito da una squadra di pulizia. Il fegato, la milza e il midollo osseo eliminano queste cellule prima che causino problemi. Ma man mano che gli animali invecchiano, quel sistema crolla.
I neutrofili persistono. Entrano in uno stato danneggiato chiamato senescenza. Invece di morire silenziosamente, rimangono biologicamente attivi. Rilasciano sostanze infiammatorie. Feriscono i tessuti vicini. Incoraggiano altre cellule a invecchiare.
“I neutrofili senescenti stanno uccidendo i nostri tessuti”, ha osservato Andreasson.
Più si invecchia, maggiore è la percentuale di neutrofili senescenti in circolo. Questa infiammazione persistente alimenta un ulteriore declino. È un ciclo di feedback.
I macrofagi sono la squadra di gestione dei rifiuti del corpo
Chi si occupa dello smaltimento? Macrofagi.
Queste sono cellule immunitarie di lunga durata che vivono all’interno degli organi. Attaccano gli agenti patogeni. Supportano la riparazione dei tessuti. E, cosa fondamentale, ingoiano i detriti cellulari. Andreasson li chiama “la squadra della raccolta dei rifiuti”.
Nello specifico, i macrofagi residenti nei tessuti sono vitali. Molti entrano negli organi durante lo sviluppo fetale. Rimangono per tutta la vita. Si adattano al tessuto locale. I macrofagi nel cervello svolgono compiti diversi rispetto a quelli nel fegato, ma tutti aiutano a mantenere l’ambiente.
Uno di questi compiti: rimuovere i neutrofili che invecchiano.
I neutrofili mostrano segni di invecchiamento entro 8-12 ore. Emettono segnali “uccidimi adesso” sulla loro superficie. I macrofagi dovrebbero mangiarli.
Ma anche i macrofagi invecchiano.
Uno studio Nature del 2021 condotto dal team di Andreasson ha mostrato che queste cellule perdono gradualmente energia metabolica. Diventano più sensibili all’infiammazione. Le loro prestazioni diminuiscono. Le cellule danneggiate persistono. Segue ulteriore infiammazione.
La segnalazione EP2 innesca il collasso immunitario
Il nuovo studio identifica il passaggio.
Le cellule immunitarie producono prostaglandine. PGE2 è uno di questi. Può aiutare o danneggiare i tessuti a seconda del recettore che colpisce. Il recettore in questione qui è EP2.
I macrofagi residenti nei tessuti hanno molti EP2. E EP2 promuove l’infiammazione.
I livelli di PGE2 aumentano con l’infezione, le lesioni e l’età. Allo stesso tempo, i macrofagi sviluppano più recettori EP2. Diventano ipersensibili.
Questo crea un doppio colpo.
Più PGE2. Più recettori EP2. Stimolazione infiammatoria più forte. La nuova ricerca mostra che questo indebolisce il metabolismo dei macrofagi. Riduce la loro capacità di fagocitare le neutrofine che invecchiano.
Le neutrofine senescenti si accumulano. Rilasciano sostanze chimiche dannose. Picchi di infiammazione. Il ciclo si rafforza.
“Abbiamo dimostrato che quando i macrofagi residenti nei tessuti non hanno EP2… o quando quel recettore è bloccato da un farmaco, questo declino non avviene”, ha spiegato Andreasson.
Il blocco di EP2 ripristina la funzione giovanile
Per testarlo, il team ha progettato dei topi. Potrebbero eliminare il gene EP2 nei macrofagi residenti nei tessuti in momenti specifici.
Hanno rimosso il recettore nei topi da 4 a 6 mesi (i loro anni “adolescenti”). Hanno poi confrontato questi topi con controlli giovani (6-8 mesi) e controlli vecchi (23-25 mesi).
I risultati sono stati duri.
Nei topi normali più anziani, 71 proteine del sangue sono cambiate in modo significativo. Nei topi con deficit di EP2, 59 di questi sono rimasti a livelli giovanili.
Molte di queste proteine provenivano dal fegato. Il fegato è arricchito di macrofagi residenti nei tessuti e determina gran parte del tasso metabolico del corpo.
Nei topi anziani normali, i neutrofili senescenti si accumulavano nel fegato, nella milza e nel midollo. Nei topi bloccati da EP2, i livelli sono rimasti bassi.
Esternamente la differenza era chiara.
I topi più vecchi senza EP2 erano più magri. Più muscoloso. Più capace. Portavano meno grasso viscerale. Si sono comportati come giovani topi nei test di funzionalità degli organi, equilibrio e forza.
L’infiammazione è scesa nel sangue, nel fegato, nel colon, nel cuore, nei reni e nell’ippocampo, il centro della memoria.
Si muovevano più velocemente. Si bilanciavano meglio. La loro forza di presa sugli arti anteriori ha resistito.
Seguirono benefici sulla memoria.
Gli animali più anziani privi di EP2 navigavano nei labirinti e riconoscevano gli oggetti quasi quanto i topi giovani. La loro memoria era sostanzialmente migliore di quella dei topi anziani con recettori EP2 intatti.
I dati suggeriscono una verità più ampia. Il ripristino della pulizia immunitaria protegge gli organi. Non curando malattie specifiche. Ma rimuovendo una fonte condivisa di danno cronico.
Perché gli attuali antinfiammatori non riescono a raggiungere il bersaglio
Nessun farmaco approvato attualmente blocca specificamente EP2.
Gli antidolorifici ad ampio spettro come l’aspirina riducono la produzione di PGE2. Combattono il dolore, la febbre, il gonfiore e il rossore. Ma la PGE2 non è sempre negativa. Attiva vari recettori. Alcuni percorsi sono essenziali per la salute.
Il blocco generalizzato delle prostaglandine interferisce con i processi benefici. È una mazza quando abbiamo bisogno di un bisturi.
Un farmaco mirato solo all’EP2 potrebbe essere più preciso. Indebolirebbe il segnale infiammatorio senza interrompere le funzioni utili.
In un test di laboratorio, i ricercatori hanno somministrato ai topi di 22 mesi un inibitore sperimentale EP2 per due mesi. Il trattamento ha abbassato il numero dei neutrofili sia totali che senescenti. Ritorno alle gamme giovanili.
Nelle piastre di Petri, i macrofagi dei topi vecchi erano pessimi nel mangiare i neutrofili usurati. Il farmaco ha ripristinato quella capacità.
Le cellule umane hanno mostrato esattamente lo stesso schema.
I dati sul fegato umano confermano il modello murino
Il team ha controllato un enorme database di cellule epatiche umane. Sono stati analizzati fegati giovani, vecchi e malati.
I fegati più vecchi avevano più neutrofili. Altri segni di senescenza. Attività dei macrofagi più debole. Segnalazione EP2 più forte.
I cambiamenti erano ancora più pronunciati nei fegati umani malati.
“Questa è stata la prima volta che il modello completo è stato identificato nelle cellule umane”, ha detto Andreasson.
Il percorso da seguire
Lo studio non dimostra che il blocco dell’EP2 rallenti l’invecchiamento negli esseri umani. È un modello di topo. E non è stato ancora costruito un farmaco sicuro per l’uso a lungo termine.
Ma le somiglianze sono troppo forti per essere ignorate.
L’obiettivo non è sopprimere l’infiammazione ovunque. È troppo ampio. L’obiettivo è più ristretto. Ripristina la capacità del sistema immunitario di rimuovere proprio le cellule che producono l’infiammazione.
“Dobbiamo sviluppare un farmaco sicuro che disabiliti EP2 senza interferire con processi precedenti come la produzione di PGE2”, ha concluso Andreasson.
È un singolo interruttore. Un recettore. E potrebbe fare la differenza tra una vecchiaia sana e un sistema che crolla sotto i suoi stessi rifiuti.
La scienza è lì. Ora arriva la chimica. E i processi di sicurezza. E gli anni.
Ma per la prima volta il meccanismo è chiaro.
