Stárnutí není jen selhání. Jedná se o poruchu čisticího systému.
Nový výzkum ze Stanford School of Medicine naznačuje, že hromadění zánětlivého „junk“ je hlavní příčinou systémového poklesu. Když specializované imunitní buňky ztratí schopnost čistit svůj odpad, odpad se uvězní v těle. Poškozují orgány a vytvářejí chaotické zánětlivé pozadí.
Viník za tím vším? Jeden zánětlivý receptor nazvaný EP2.
V experimentech na myších zablokování tohoto receptoru zachovalo mladistvou funkci v celé řadě tkání: mozek, srdce, játra, ledviny, střevo, slezina, kostní dřeň a kosterní svalstvo. Myši bez receptoru EP2 vykazovaly menší křehkost. Ukládali méně tuku, udržovali svalovou hmotu, lépe si pamatovali informace a byli fyzicky silnější.
„Snažili jsme se pochopit, proč stárneme,“ říká Katrin Andreasson. “Nyní známe alespoň jeden hlavní důvod tohoto procesu.”
Výsledky publikované v časopise Science poukazují na běžný zdroj změn souvisejících s věkem: imunitní buňky, které se prostě nedokážou vyrovnat s denním objemem buněčného „nezbytku“.
Jak odpadní neutrofily urychluje systémové stárnutí
Představte si neutrofily jako „kamikadze“ imunitního systému. Jedná se o nejpočetnější bílé krvinky, určené pro rychlost a zničení. Spěchají na místa infekce, napadají bakterie a viry a uvolňují toxické chemikálie. Mnohé z nich se dokonce zničí a uvolní molekulární sítě k zachycení patogenů.
Tato strategie je účinná. Ale je to krátkodobé.
Neutrofily žijí asi 12 hodin. Přibližně 100 miliard z nich zemře každých 24 hodin.
Obvykle je tento objem likvidován úklidovým týmem. Játra, slezina a kostní dřeň vyčistí tělo od těchto buněk dříve, než způsobí poškození. Ale jak tělo stárne, tento systém selhává.
Neutrofily přetrvávají ve tkáních. Dostávají se do poškozeného stavu zvaného senescence. Namísto tichého umírání zůstávají biologicky aktivní. Uvolňují zánětlivé látky, poškozují blízké tkáně a tlačí další buňky do stárnutí.
“Snímání neutrofilů zabíjí naši tkáň,” poznamenává Andreasson.
Čím jsme starší, tím vyšší je procento cirkulujících senescentních neutrofilů. Tento neustálý zánět podporuje další pokles a vytváří začarovaný kruh.
Makrofágy – tým pro likvidaci odpadu v těle
Kdo provádí recyklaci? Makrofágy.
Jedná se o dlouhověké imunitní buňky, které žijí uvnitř orgánů. Napadají patogeny, podporují obnovu tkání a, co je důležité, absorbují buněčné zbytky. Andreasson je nazývá “garbage collection crew”.
Zvláštní roli hrají tkáňové makrofágy. Mnoho z nich proniká do orgánů ve fázi embryonálního vývoje. Zůstávají tam po celý život a přizpůsobují se místním tkáním. Makrofágy v mozku mají jiné úkoly než ty v játrech, ale všechny pomáhají udržovat optimální prostředí.
Jeden z těchto úkolů: odstranění senescentních neutrofilů.
Neutrofily vykazují známky stárnutí během 8–12 hodin po narození. Na jejich povrchu se objevují signály „Kill me now“. Makrofágy je musí absorbovat.
Makrofágy ale také stárnou.
Studie z roku 2021 v časopise Nature od Andreassonova týmu zjistila, že tyto buňky postupně ztrácejí metabolickou energii. Stávají se citlivějšími na záněty a jejich výkonnost klesá. Poškozené buňky se hromadí a způsobují ještě větší zánět.
Signalizace přes EP2 spouští selhání imunity
Nový výzkum tento „přepínač“ identifikoval.
Imunitní buňky produkují prostaglandiny. Jedním z nich je PGE2. Může buď pomoci, nebo poškodit tkáně, v závislosti na tom, na který receptor působí. V tomto případě mluvíme o receptoru EP2.
Tkáňové makrofágy obsahují velké množství receptorů EP2. A EP2 podporuje zánět.
Hladiny PGE2 rostou s infekcí, zraněním a s věkem. Ve stejnou dobu začnou makrofágy produkovat více receptorů EP2. Stávají se přecitlivělými.
Tím vznikne dvojitá rána:
- Více PGE2.
- Více receptorů EP2.
Výsledkem je zvýšená zánětlivá stimulace. Nové důkazy ukazují, že to narušuje metabolismus makrofágů a snižuje jejich schopnost pohltit senescentní neutrofily.
Staré neutrofily se hromadí. Uvolňují škodlivé chemikálie. Úroveň zánětu raketově stoupá. Cyklus se posiluje.
“Ukázali jsme, že když tkáňové makrofágy postrádají receptor EP2… nebo když je tento receptor blokován lékem, k tomuto poklesu nedochází,” vysvětluje Andreasson.
Zamykání EP2 obnovuje mladistvé funkce
Aby vědci ověřili tuto hypotézu, vytvořili geneticky modifikované myši. Mohli by odstranit gen EP2 v tkáňových makrofázích v určitou dobu.
Receptor byl myším odstraněn ve věku 4–6 měsíců (jejich „dospívající“ období), poté byly porovnány s mladými kontrolami (6–8 měsíců) a starými kontrolami (23–25 měsíců).
Výsledky byly zřejmé.
Hladiny 71 krevních proteinů se významně změnily u starých normálních myší. U myší bez EP2 zůstalo 59 z těchto parametrů na úrovni mládeže.
Mnoho z těchto proteinů pocházelo z jater. Játra jsou bohatá na tkáňové makrofágy a určují většinu tělesného metabolismu.
U normálních starých myší se senescentní neutrofily nahromadily v játrech, slezině a kostní dřeni. U myší s blokovaným EP2 zůstaly jejich hladiny nízké.
Navenek byl rozdíl patrný.
Staré myši bez EP2 byly štíhlejší, svalnatější a funkčnější. Měli méně viscerálního tuku. V testech funkce orgánů, rovnováhy a síly dopadly srovnatelně s mladými myšmi.
Úrovně zánětu poklesly v krvi, játrech, střevech, srdci, ledvinách a hipokampu, paměťovém centru.
Pohybovali se rychleji. Lepší vyvážení. Jejich síla úchopu předních nohou zůstala stabilní.
Následovaly také výhody paměti.
Stará zvířata bez receptoru EP2 se pohybovala v bludištích a rozpoznávala předměty téměř stejně dobře jako mladé myši. Jejich paměť byla významně lepší než u stárnoucích myší s intaktní (neblokovanými) receptory EP2.
Data ukazují na širší pravdu: obnovení imunitní clearance chrání orgány. Nikoli léčbou konkrétních onemocnění, ale řešením společného zdroje chronického poškození.
Proč jsou současné protizánětlivé léky neúčinné
K dnešnímu dni neexistují žádné schválené léky, které by specificky blokovaly EP2.
Široké léky proti bolesti, jako je aspirin, snižují produkci PGE2. Bojují proti bolesti, horečce, otoku a zarudnutí. Ale PGE2 není vždy špatné. Aktivuje různé receptory a některé dráhy jsou pro zdraví nezbytné.
Plošné blokování prostaglandinů narušuje prospěšné procesy. Je to jako používat perlík tam, kde potřebujete skalpel.
Lék zacílený pouze na EP2 by mohl být přesnější. Oslabil by zánětlivý signál, aniž by narušil prospěšné funkce.
V laboratorním testu vědci podávali experimentální inhibitor EP2 22měsíčním myším po dobu dvou měsíců. Léčba snížila počet celkových i senescentních neutrofilů na hodnoty typické pro mladé jedince.
V Petriho miskách byly makrofágy ze starých myší špatné na pohlcování opotřebovaných neutrofilů. Droga tuto schopnost obnovila.
Lidské buňky ukázaly přesně stejný obrázek.
Data lidských jater podporují myší model
Vědci zkontrolovali obrovskou databázi lidských jaterních buněk. Byla analyzována mladá, stará a nemocná játra.
Více neutrofilů bylo pozorováno ve starších játrech. Více známek stárnutí. Slabší aktivita makrofágů. Silnější signalizace přes EP2.
Tyto změny byly ještě výraznější u nemocných lidských jater.
„Bylo to poprvé, co byl v lidských buňkách identifikován úplný obraz,“ říká Andreasson.
Cesta vpřed
Studie neprokazuje, že blokování EP2 zpomaluje stárnutí u lidí. Toto je model myši. A lék bezpečný pro dlouhodobé užívání ještě nebyl vytvořen.
Ale podobnosti jsou příliš silné, než aby je bylo možné ignorovat.
Cílem není potlačit zánět všude. Je příliš široký. Cíl je užší: obnovit schopnost imunitního systému odstranit právě ty buňky, které produkují zánět.
„Potřebujeme vyvinout bezpečný lék, který vypne EP2, aniž by zasahoval do dřívějších procesů, jako je výroba PGE2,“ uzavírá Andreasson.
Toto je jediný spínač. Jeden receptor. A to může být rozdíl mezi zdravým stárnutím a systémem, který se zhroutí pod vlastní vahou.
Věda už existuje. Nyní přichází na řadu chemie. A bezpečnostní testy. A mnoho let práce.
Ale poprvé je mechanismus jasný.
