Starzenie się to nie tylko porażka. Jest to awaria systemu czyszczenia.
Nowe badania przeprowadzone przez Stanford School of Medicine sugerują, że gromadzenie się „śmieci” zapalnych jest główną przyczyną pogorszenia stanu ogólnoustrojowego. Kiedy wyspecjalizowane komórki odpornościowe tracą zdolność oczyszczania swoich odpadów, zostają one uwięzione w organizmie. Uszkadzają narządy i tworzą chaotyczne podłoże zapalne.
Sprawca tego wszystkiego? Jeden receptor zapalny zwany EP2.
W eksperymentach na myszach zablokowanie tego receptora pozwoliło zachować młodzieńcze funkcje szerokiego zakresu tkanek: mózgu, serca, wątroby, nerek, jelit, śledziony, szpiku kostnego i mięśni szkieletowych. Myszy pozbawione receptora EP2 wykazywały mniejszą słabość. Magazynowali mniej tłuszczu, zachowali masę mięśniową, lepiej zapamiętywali informacje i byli silniejsi fizycznie.
„Próbowaliśmy zrozumieć, dlaczego się starzejemy” – mówi Katrin Andreasson. „Teraz znamy co najmniej jedną główną przyczynę tego procesu”.
Wyniki opublikowane w czasopiśmie Science wskazują na wspólne źródło zmian związanych z wiekiem: komórki odpornościowe, które po prostu nie są w stanie poradzić sobie z codzienną ilością „śmieci” komórkowych.
Jak odpady neutrofilowe przyspieszają starzenie się organizmu
Pomyśl o neutrofilach jako o „kamikadze” układu odpornościowego. Są to najliczniejsze białe krwinki, zaprojektowane z myślą o szybkości i zniszczeniu. Spieszą do miejsc infekcji, atakując bakterie i wirusy oraz uwalniając toksyczne chemikalia. Wiele z nich nawet niszczy siebie, uwalniając sieci molekularne w celu wychwytywania patogenów.
Ta strategia jest skuteczna. Ale to jest krótkotrwałe.
Neutrofile żyją około 12 godzin. Co 24 godziny umiera z nich około 100 miliardów.
Zwykle ta objętość jest usuwana przez zespół sprzątający. Wątroba, śledziona i szpik kostny oczyszczają organizm z tych komórek, zanim wyrządzą szkody. Jednak w miarę starzenia się organizmu system ten zawodzi.
Neutrofile pozostają w tkankach. Wchodzą w stan uszkodzony zwany starzeniem. Zamiast spokojnie umierać, pozostają biologicznie aktywni. Uwalniają substancje zapalne, uszkadzają pobliskie tkanki i popychają inne komórki do starzenia.
„Wyczuwające neutrofile zabijają naszą tkankę” – zauważa Andreasson.
Im jesteśmy starsi, tym większy jest odsetek krążących starzejących się neutrofili. Ten ciągły stan zapalny napędza dalszy spadek, tworząc błędne koło.
Makrofagi – zespół zajmujący się usuwaniem odpadów z organizmu
Kto zajmuje się recyklingiem? Makrofagi.
Są to długowieczne komórki odpornościowe żyjące wewnątrz narządów. Atakują patogeny, wspomagają naprawę tkanek i, co ważne, absorbują resztki komórkowe. Andreasson nazywa ich „załogą zbierającą śmieci”.
Makrofagi tkankowe odgrywają szczególną rolę. Wiele z nich przenika do narządów na etapie rozwoju embrionalnego. Pozostają tam przez całe życie i dostosowują się do lokalnych tkanek. Makrofagi w mózgu mają inne zadania niż te w wątrobie, ale wszystkie pomagają w utrzymaniu optymalnego środowiska.
Jedno z tych zadań: usuwanie starzejących się neutrofili.
Neutrofile wykazują oznaki starzenia w ciągu 8–12 godzin po urodzeniu. Na ich powierzchni pojawiają się sygnały „Zabij mnie teraz”. Makrofagi muszą je wchłonąć.
Ale makrofagi również się starzeją.
Badanie przeprowadzone w 2021 roku w czasopiśmie Nature przez zespół Andreassona wykazało, że komórki te stopniowo tracą energię metaboliczną. Stają się bardziej wrażliwe na stany zapalne i spada ich wydajność. Uszkodzone komórki gromadzą się, powodując jeszcze większy stan zapalny.
Sygnalizacja poprzez EP2 powoduje uszkodzenie układu odpornościowego
Nowe badania zidentyfikowały ten „przełącznik”.
Komórki odpornościowe wytwarzają prostaglandyny. Jednym z nich jest PGE2. Może pomóc lub zaszkodzić tkankom, w zależności od tego, na który receptor działa. W tym przypadku mówimy o receptorze EP2.
Makrofagi tkankowe zawierają dużą liczbę receptorów EP2. A EP2 sprzyja zapaleniu.
Poziom PGE2 wzrasta wraz z infekcją, urazem i wiekiem. W tym samym czasie makrofagi zaczynają wytwarzać więcej receptorów EP2. Stają się nadwrażliwi.
Stwarza to podwójny efekt:
- Więcej PGE2.
- Więcej receptorów EP2.
Rezultatem jest zwiększona stymulacja zapalna. Nowe dowody wskazują, że upośledza to metabolizm makrofagów i zmniejsza ich zdolność do pochłaniania starzejących się neutrofili.
Gromadzą się stare neutrofile. Uwalniają szkodliwe substancje chemiczne. Poziom stanu zapalnego gwałtownie rośnie. Cykl się wzmacnia.
„Wykazaliśmy, że gdy makrofagom tkankowym brakuje receptora EP2… lub gdy receptor ten jest blokowany przez lek, spadek ten nie występuje” – wyjaśnia Andreasson.
Blokada EP2 przywraca młodzieńcze funkcje
Aby przetestować tę hipotezę, naukowcy stworzyli genetycznie zmodyfikowane myszy. Mogliby usunąć gen EP2 z makrofagów tkankowych w określonym czasie.
Receptor usunięto myszom w wieku 4–6 miesięcy (okres „młodzieży”), po czym porównano je z młodymi kontrolami (6–8 miesięcy) i starymi kontrolami (23–25 miesięcy).
Wyniki były oczywiste.
Poziomy 71 białek krwi zmieniły się znacząco u starych, normalnych myszy. U myszy pozbawionych EP2 59 z tych parametrów pozostało na poziomie młodości.
Wiele z tych białek pochodzi z wątroby. Wątroba jest bogata w makrofagi tkankowe i determinuje większość metabolizmu organizmu.
U normalnych starych myszy starzejące się neutrofile gromadziły się w wątrobie, śledzionie i szpiku kostnym. U myszy z zablokowanym EP2 ich poziom pozostawał niski.
Zewnętrznie różnica była zauważalna.
Stare myszy bez EP2 były szczuplejsze, bardziej umięśnione i funkcjonalne. Miały mniej tłuszczu trzewnego. W testach czynności narządów, równowagi i siły wykazywały porównywalne wyniki z młodymi myszami.
Zmniejszył się poziom stanu zapalnego we krwi, wątrobie, jelitach, sercu, nerkach i hipokampie, ośrodku pamięci.
Poruszali się szybciej. Lepsza równowaga. Siła chwytu przednich kończyn pozostała stabilna.
Nastąpiły także korzyści związane z pamięcią.
Stare zwierzęta pozbawione receptora EP2 poruszały się po labiryntach i rozpoznawały obiekty prawie tak samo dobrze jak młode myszy. Ich pamięć była znacznie lepsza niż u starzejących się myszy z nienaruszonymi (odblokowanymi) receptorami EP2.
Dane wskazują na szerszą prawdę: przywrócenie klirensu immunologicznego chroni narządy. Nie poprzez leczenie konkretnych chorób, ale poprzez zajęcie się wspólnym źródłem chronicznych uszkodzeń.
Dlaczego obecne leki przeciwzapalne są nieskuteczne
Do chwili obecnej nie ma zatwierdzonych leków, które specyficznie blokują EP2.
Szerokie leki przeciwbólowe, takie jak aspiryna, zmniejszają produkcję PGE2. Zwalczają ból, gorączkę, obrzęk i zaczerwienienie. Ale PGE2 nie zawsze jest złe. Aktywuje różne receptory, a niektóre szlaki są niezbędne dla zdrowia.
Powszechne blokowanie prostaglandyn zakłóca korzystne procesy. To jak używanie młota, gdy potrzebny jest skalpel.
Lek ukierunkowany wyłącznie na EP2 mógłby być bardziej precyzyjny. Osłabiłoby to sygnał zapalny, nie zakłócając korzystnych funkcji.
W teście laboratoryjnym naukowcy podawali eksperymentalny inhibitor EP2 22-miesięcznym myszom przez dwa miesiące. Leczenie zmniejszyło liczbę neutrofili zarówno całkowitych, jak i starzejących się do wartości typowych dla młodych osób.
Na szalkach Petriego makrofagi starych myszy słabo wchłaniały zużyte neutrofile. Lek przywrócił tę zdolność.
Komórki ludzkie pokazywały dokładnie ten sam obraz.
Dane dotyczące ludzkiej wątroby potwierdzają mysi model
Naukowcy sprawdzili ogromną bazę danych ludzkich komórek wątroby. Analizie poddano wątrobę młodą, starą i chorą.
W starszych wątrobach zaobserwowano więcej neutrofili. Więcej oznak starzenia. Słabsza aktywność makrofagów. Silniejsza sygnalizacja poprzez EP2.
Zmiany te były jeszcze bardziej widoczne w chorych ludzkich wątrobach.
„Po raz pierwszy udało się uzyskać pełny obraz w komórkach ludzkich” – mówi Andreasson.
Droga naprzód
Badanie nie dowodzi, że blokowanie EP2 spowalnia starzenie się człowieka. To jest model myszy. A leku bezpiecznego do długotrwałego stosowania nie stworzono jeszcze.
Ale podobieństwa są zbyt silne, aby je zignorować.
Celem nie jest wszędzie tłumienie stanu zapalnego. Jest za szeroki. Cel jest węższy: przywrócenie zdolności układu odpornościowego do usuwania komórek wywołujących stan zapalny.
„Musimy opracować bezpieczny lek, który wyłącza EP2 bez zakłócania wcześniejszych procesów, takich jak produkcja PGE2” – podsumowuje Andreasson.
To jest jedyny przełącznik. Jeden receptor. I to może być różnica między zdrowym starzeniem się a systemem, który załamuje się pod własnym ciężarem.
Nauka już jest. Teraz przychodzi kolej na chemię. I testy bezpieczeństwa. I wiele lat pracy.
Ale po raz pierwszy mechanizm jest jasny.
